國藥准字H20080724

嗎替麥考酚酯分散片

【藥品名稱】通用名:嗎替麥考酚酯分散片

英文名:Mycophenolate Mofetil Dispersible Tablets

汉语拼音:Matimaikaofenzhi Fensanpian

【成  份】本品主要成份为吗替麦考酚酯,其化学名称为:(E)-6-(1,3-二氢-4- 羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-5-异苯并呋喃基)-4-甲基-4-己烯酸-2-吗啉代乙酯。


說明書

嗎替麥考酚酯分散片說明書

请仔细阅读說明書并在医师指导下使用。

警告:免疫抑制劑會增加感染的易感性,可能促進淋巴瘤和其他腫瘤的發生。只有對免疫抑制治療和對接受器官移植的患者有經驗的專科醫師才可以使用本品,患者應在配備相應的醫療設備和實驗室人員及可支持的醫療條件下接受本品的治療。負責病人長期隨訪的醫師應掌握病人的全面信息以便對患者進行必要的隨訪。

使用本品的育齡婦女必須采用避孕措施。在妊娠期間使用本品可能增加流産、先兆性畸形等風險。

【藥品名稱】通用名:嗎替麥考酚酯分散片

英文名:Mycophenolate Mofetil Dispersible Tablets

汉语拼音:Matimaikaofenzhi Fensanpian

【成  份】本品主要成份为吗替麦考酚酯,其化学名称为:(E)-6-(1,3-二氢-4- 羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-5-异苯并呋喃基)-4-甲基-4-己烯酸-2-吗啉代乙酯。

其結構式爲:

分子式:C23H31NO7

分子量:443.50

【性  狀】本品爲白色或類白色片。

【适 应 症】适用于接受同种异体肾脏或肝脏移植的患者中预防器官的排斥反应,吗替麦考酚酯应该与环孢素 A 或他克莫司和皮质固醇同时应用。

【規  格】0.25g(按C23H31NO7計)。

【用法用量】肾脏移植:成人肾移植患者 ,推荐口服剂量为 1 g ,bid(日剂量为 2 g)。虽然在臨床試驗中用过每次1.5 g ,bid(日剂量为3g ),且是安全和有效的,但在肾脏移植中并没有效果上的优势。每天接受2g吗替麦考酚酯的患者在总的安全性上比接受3g的患者要好。

肝髒移植:成人肝髒移植患者推薦口服劑量爲0.5-1g,bid(每天劑量爲1-2g)。

在肾脏、心脏或肝脏移植后应尽早开始口服吗替麦考酚酯治疗。食物对麦考酚酸(MPA)AUC无影响,但使MPA Cmax下降40%。因此推荐吗替麦考酚酯空腹使用。但是对稳定的肾脏移植患者,如果需要吗替麦考酚酯可以和食物同服。

肝功能異常的患者:伴有嚴重肝實質病變的腎髒移植患者不需要做劑量調整。但是,其他原因的肝髒疾病是否需要做劑量調整不清楚(見藥理毒理和藥代動力學)。對伴有嚴重肝實質病變的心髒移植患者尚無數據。

老年人:合適的推薦劑量腎髒移植患者爲 1g,bid ,肝髒移植患者爲0.5-1g,bid(見老年用藥)。

劑量調整:對于有嚴重慢性腎功能損害(腎小球濾過率小于25ml/min/1.73m2)的腎移植患者 ,在度過了術後早期後 ,應避免使用大于每次1g,bid 的劑量。而且這些患者需要嚴密觀察 。腎移植後移植物功能延遲恢複的患者,無需調整劑量(見藥理毒理、藥代動力學、注意事項)。

嚴重慢性腎功能不全的患者同時接受心髒或肝髒移植的資料暫缺。如果潛在的益處大于潛在的危險,嚴重慢性腎功能不全的患者同時接受心髒或肝髒移植後可以使用嗎替麥考酚酯。

如果出现中性粒细胞减少(绝对中性粒细胞计数<1.3×103/μL),  吗替麦考酚酯应暂停或减量,进行相应的诊断性检查和适当的治疗(见注意事项、警告和不良反应)。

【不良反應】

與免疫抑制劑使用有關的不良反應特征經常難以建立,一方面是因爲基礎疾病的存在,另一方面是因爲其他多種藥物的聯合應用。

臨床試驗

在預防性腎髒,心髒和肝髒移植的排斥治療反應過程中,使用本品聯合環孢黴素和皮質類固醇激素的主要不良反應包括腹瀉、白細胞減少症、敗血症以及嘔吐,而且有迹象表明存在著某種類型感染發生率增加,例如,機會感染等(見【注意事項】)。研究顯示,與本品靜脈注射給藥有關的不良反應特征與在口服給藥中觀察到的相似。

使用本品治療難治性腎髒移植的排斥反應的安全性特征與在三組對照中的、每日3g、預防腎髒排斥反應的試驗中觀察到的特征相同。同接受靜注皮質類固醇激素治療的患者相比,腹瀉和白細胞減少症,伴隨貧血、惡心、腹痛、敗血症、惡心和嘔吐、消化不良等不良反應是主要的報道較多的不良事件。

惡性腫瘤

接受免疫抑制方案的患者,包括合并药物的患者,接受本品作为部分免疫抑制的患者,发生淋巴瘤和其他惡性腫瘤的危险性增加,尤其是皮肤发生的危险性增加(见【注意事項】)。

在对肾脏,心脏和肝脏移植随访至少1年的患者进行的对照臨床試驗当中,接受本品治疗(2g或者3g每日)联合其它免疫抑制剂治疗的患者,有0.4%到1%发生淋巴增生性疾病或者淋巴瘤,1.6%到3.2%的患者出现非黑色素瘤型皮肤癌;0.7%到2.1%的患者出现其它类型的惡性腫瘤。在肾脏和心脏移植的患者的3年安全性资料当中,惡性腫瘤的发病率与1年的资料相比,并没有发现任何意外改变。肝脏移植受者均随访了1年以上,3年以下。

在治療難治性腎移植排斥反應的對照試驗中,平均隨訪爲期42個月的淋巴瘤發生率爲3.9%。

機會感染

所有移植受者的機會感染的风险都增高,风险随免疫抑制负荷增加而加大(见【注意事項】),在接受本品(2g或者3g每日)联合其它免疫抑制剂治疗且至少随访1年的肾脏(2g数据),心脏和肝脏移植受者当中进行了对照臨床試驗,最常见的機會感染是皮肤黏膜念珠菌病,巨细胞病毒血症/综合征和单纯疱疹病毒感染。其中巨细胞病毒血症/综合征的患者比例占13.5%。

兒童(年齡在3個月到18周歲之間)

在對100名3個月到18周歲之間的兒科患者進行的臨床研究中,給予600mg/m2本品每日兩次口服以後,出現的不良藥物反應的類型和頻率,在整體上與給予1克本品每日兩次口服的成人患者中觀察到的不良反應都是相似的。但是,以下在兒童當中出現的頻率≥10%的治療相關不良事件,與成人中出現的治療相關不良事件的頻率相比,在兒科人群特別是在6周歲以下的兒童當中更加常見,

包括:腹瀉,白細胞減少症,敗血症,感染以及貧血。

老年患者(≥65周歲)

同年輕人相比,老年人,尤其是接受本品作爲聯合免疫抑制方案一部分的患者,某些感染(包括巨細胞病毒組織侵襲病)、可能的胃腸出血和肺水腫的危險增加(見【注意事項】)。

下列爲本品口服給藥的安全性特征

在預防腎髒移植排斥的對照試驗(3項試驗,2g和3g的數據),一項對照心髒移植試驗,和一項對照肝髒移植試驗中,用本品治療的患者≥10%和3%-<10%報告的不良事件如下表所示。

成人本品治疗臨床試驗中与环孢霉素和皮质类固醇激素并用时≥10%和3%-<10%患者报告的不良事件


身體系統

腎髒移植的患者報告的不良事件(n=991*

心髒移植的患者報告的不良事件(n=289**

肝髒移植的患者報告的不良反應(n=277***

全身情況

10%

乏力、發熱、頭痛,感染、疼痛(包括腹部、背部和胸部)水腫、敗血症

乏力、發熱、寒戰、頭痛、感染、疼痛(包括腹部、背部和胸部)、水腫、敗血症

腹水、乏力、寒戰、腹部增大、發熱,頭痛、疝氣、感染、疼痛(包括腹部、背部和胸部)、水腫、腹膜炎、敗血症

3%-10%

囊腫(包括淋巴囊腫和鞘膜積液)、腹部增大、面部水腫、流感樣綜合征、出血、疝氣、不適、盆腔疼痛

蜂窩織炎、囊腫(包括淋巴囊腫和鞘膜積液)、腹部增大、面部水腫、流感樣綜合征、出血、疝氣、不適、頸部疼痛、皮膚蒼白、盆腔疼痛

膿腫、蜂窩織炎、囊腫(包括淋巴囊腫和鞘膜積液)、流感樣綜合征,出血、不適、頸部疼痛

血液和淋巴系統

10%

貧血(包括低色素性貧血),白細胞增多症、白細胞減少症、血小板減少症

貧血(包括低色素性貧血)、瘀癍,白細胞增多症,白細胞減少症,血小板減少症

貧血(包括低色素性貧血)、白細胞增多症、白細胞減少症,血小板減少症

3%-10%

瘀癍、紅細胞增多症

瘀點、凝血酶原時間延長、凝血活酶時間延長

瘀癍、全血細胞減少、凝血酶原時間延長

身體系統

腎髒移植的患者報告的不良事件(n=991*

心髒移植的患者報告的不良事件(n=289**

肝髒移植的患者報告的不良事件(n=277***

泌尿系統

10%

血尿、腎小管壞死、泌尿道感染

腎功能異常(腎功能下降、血清肌酐升高)、少尿、泌尿道感染

腎功能異常(腎功能下降、血清肌酐升高),少尿,泌尿道感染

3%-10%

蛋白尿、排尿困難、腎盂積水、陽痿、腎盂腎炎、尿頻

排尿困難、血尿、陽痿、夜尿增多、腎功能衰竭,尿頻、尿失禁、尿儲留

急性腎功能衰竭、排尿困難、血尿腎功能衰竭、鞘膜積液、尿頻、尿失禁

心血管系統

10%

高血壓

心率失常、心动过缓、心力衰竭、高血壓、低血压、心包积液

高血壓,低血压,心动过速

3%-10%

心絞痛、房顫、低血壓,體位性低血壓,心動過速、血栓形成、血管擴張

心絞痛、心律失常(包括室上性和室性期前收縮、房撲、室上性和室性心動過速)、房顫、心髒停搏、充血性心力衰竭、體位性低血壓、肺動脈高壓、暈厥、血管痙攣、靜脈壓升高

動脈血栓、房顫、心律失常、心動過緩、血管擴張、暈厥

代謝一營養

10%

高膽固醇血症、高血糖症、高鉀血症、低鉀血症、低磷酸血症

酸中毒(代謝性或者呼吸性)、膽紅素血症、尿素氮(BUN)升高、肌酐升高、酶水平升高(乳酸脫氫酶、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)和丙氨酸氨基轉移酶(ALT))、高膽固醇血症、高血糖症、高鉀血症、高脂血症、高尿酸血症、高血容量、低鉀血症、低鎂血症、低鈉血症、體重增加

膽紅素血症、BUN升高,肌酐升高、愈合功能異常、高血糖症、高鉀血症、低鈣血症、低鉀血症、低磷酸血症、低蛋白血症

3%-10%

酸中毒(代謝性或者呼吸性)、堿性磷酸酶升高、脫水、酶水平升高(γ-谷氨酰轉肽酶、乳酸脫氫酶、ASTALT),肌酐升高、高鈣血症、高脂血症、高血容量,低鈣血症、低血糖症,低蛋白血症、高尿酸血症,體重增加)

愈合功能異常,堿性磷酸酶升高、堿中毒、脫水、通風、低鈣血症、低氯血症、低血糖症、低蛋白血症、低磷酸血症、低血容量、缺氧、呼吸性酸中毒、口渴、體重下降

酸中毒(代謝性或者呼吸性),堿性磷酸酶升高、脫水、酶水平升高(ASTALT)、高膽固醇血症、高脂血症、高磷酸血症、高血容量、低鈉血症、缺氧、低血容量、體重增加、體重下降

胃腸道

10%

便秘、腹瀉、消化不良、惡心和嘔吐、口腔念珠菌病

便秘、腹瀉、消化不良、胃腸脹氣、惡心和嘔吐、口腔念珠菌病

肝功能檢查值升高(包括ASTALT)、厭食、膽管炎、膽汁淤積性黃疸、便秘、腹瀉、消化不良、胃腸脹氣、肝炎、惡心和嘔吐、口腔念珠菌病

3%-10%

肝功能檢查值升高(包括ASTALT)、厌食、胃肠胀气、胃肠炎、胃腸道出血、胃腸道念珠菌病、牙龈炎、牙龈增生、肝炎、肠梗阻、食管炎、口腔黏膜炎

肝功能檢查值升高(包括ASTALT)、厭食、吞咽困難、胃腸炎牙龈炎,牙龈增生、黃疸、黑便、食管炎、口腔黏膜炎。

吞咽困难,胃炎、胃腸道出血,肠梗阻、黄疸、黑便、口腔溃疡、食管炎、直肠疾病、胃溃疡。

呼吸

10%

咳嗽加重,呼吸困難,咽炎、肺炎,支氣管炎,

哮喘、咳嗽加重、呼吸困難、咽炎、胸腔積液、肺炎、鼻炎、鼻窦炎

肺不張、咳嗽加重、呼吸困難、咽炎、胸腔積液、肺炎、鼻窦炎

3%-10%

哮喘、胸腔積液、肺水腫、鼻炎、鼻窦炎。

呼吸暫停、肺不張、支氣管炎、鼻、咯血、呃逆,腫瘤、氣胸、肺水腫、痰液增多、聲音改變

哮喘、支氣管炎鼻鈕、過度通氣、氣胸,肺水腫、呼吸道念珠菌病、鼻炎

皮膚及其附件

10%

痤瘡、單純疱疹

痤瘡、單純疱疹、带状疱疹、皮疹。

騷癢,皮疹出汗,

3%-10%

脫發、良性皮膚腫瘤、真菌性皮炎,帶狀疱疹、多毛症,騷癢,皮膚癌、皮膚肥厚(包括光化性角化病)、出汗,皮膚潰瘍、皮疹

良性皮膚腫瘤、真菌性皮炎、出血、瘙癢、皮膚癌。皮膚肥厚。皮膚潰瘍、出汗,

痤瘡、真菌性皮炎、出血,單純疱疹、帶狀疱疹、多毛症、良性皮膚腫瘤、皮膚潰瘍、水泡大疱性皮疹。

神經

10%

頭暈、失眠、震顫

興奮、焦慮、意識模糊、抑郁、頭暈、肌張力增高、失眠、感覺異常、嗜睡、震顫

焦慮、意識模糊,抑郁,頭暈,失眠,感覺異常、震顫。

3%-10%

焦慮、抑郁、肌張力增高、感覺異常、嗜睡

惊厥、情绪不稳、幻觉、神經病、思维异常、眩晕

兴奋、惊厥、妄口干肌张力增高,感觉减退。神經病精神病嗜睡,思维异常

肌肉骨骼

10%

-

腿部肌肉抽搐、肌痛、肌肉無力

-

3%-10%

關節痛、腿部肌肉抽搐、肌痛、肌無力

關節痛

關節痛、腿部肌肉抽搐、肌痛、肌無力、骨质疏松

特殊感覺

10%

-

弱視

-

3%-10%

弱視、白内障、结膜炎

視覺異常、結膜炎、耳聾、耳痛、眼出血、耳鳴

视觉异常、弱視、结膜炎、耳聋

內分泌

10%

-

-

-

 

3%-10%

糖尿病、甲狀旁腺功能紊亂(PTH水平升高)

糖尿病、庫欣綜合征、甲狀腺功能減退

糖尿病

*(总计 n=1,483)  **(总计 n=578) ***(总计 n=564)

在上述研究预防肾脏移植排斥反应的三组对照试验当中,接受每日2g本品治疗的患者的安全性特征在总体上优于接受3克本品治疗的 患者。

上市後的經驗

感染:

    严重的威胁生命的感染,例如脑膜炎和感染性心内膜炎偶有报道,有证据表明一定类型的感染如结核和非典型分枝杆菌感染有较高的发生率。

    在使用本品治疗的患者中报告的进行性多灶性白质脑病(PML)病例中有患者死亡,报告的病例一般具有PML的危险因素,包括免疫抑制剂疗法和免疫功能缺陷。

    在使用本品治疗的患者中有BK病毒相关性肾病的报道,这种感染可能造成严重的后果,有时可致肾移植物丢失。

血液和免疫系統

    在接受本品联合其它免疫抑制剂治疗的患者中,有报道发生单纯性红细胞再生障碍性贫血(PRCA)和低丙种球蛋白血症。

先天性疾病:

    上市后已经报告了妊娠期内接受本品和其它免疫抑制剂联合治疗的患者子女中出现先天性畸形的报道,包括耳、面部、心脏和神經系统畸变,也有早期妊娠自然流产的报道。

妊娠期、産褥期及圍産期:

    在暴露于吗替麦考酚酯的患者(主要是妊娠早期)中有关于自然流产的报告(见【孕婦及哺乳期婦女用藥】)

胃腸道:

     结肠炎(有时由巨细胞病毒属引起),胰腺炎,及个别关于小肠绒毛萎缩的病例报告,本品上市后的其他不良反应同在对照的肾脏、心脏和肝脏移植研究中的不良反应相似。

【禁  忌】

本藥的過敏反應已被觀察到。因此本品禁用于對于嗎替麥考酚酯、麥考酚酸或藥物中的其他成分有超敏反應的患者。

孕婦用藥信息以及避孕要求參見【孕婦及哺乳期婦女用藥】

本品禁用于孕婦,因其可能致突變和致畸(見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)

本品禁用于未使用高效避孕方法的育齡期婦女(見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)

本品禁用于哺乳期婦女(見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)。

【注意事項】

淋巴瘤及其他腫瘤:

   接受免疫抑制治疗的患者,包括联合用药,接受本品作为部分免疫抑制治疗,发生淋巴瘤及其他惡性腫瘤的危险性增加,尤其是皮肤(见【不良反應】)。危险性与免疫抑制的强度和疗程有关,而与特定的免疫抑制剂无关。

由于患者發生皮膚癌的危險性增加,應通過穿防護衣或含高防護因子的防曬霜減少暴露于陽光和紫外線下。

感染

免疫系统的过度抑制可增加对感染的易感性,包括機會感染,致死感染和败血症。这种感染包括潜伏病毒的再激活、如乙肝或丙肝病毒的再激活,或多瘤病毒引起的感染,已有使用免疫抑制剂治疗的肝炎病毒携带者因乙肝或丙肝病毒再激活引发肝炎的病例报道。

使用本品治疗的患者中,有发生与JC病毒相关的进行性多病灶脑病(PML)病例中报道,且部分病例为致死性病例,PML通常表现为轻偏瘫、冷淡、意识模糊、认知障碍和共济失调。报告的病例一般具有PML的危险因素,包括免疫抑制剂疗法和免疫功能缺损。对于免疫抑制患者,医生应考虑对报告有神經症状的患者采取PML鉴别诊断,还应请神經病学家给予专科意见。

在腎移植後使用,本品治療的患者中有BK病毒相關性腎病的報道,這種感染可能造成嚴重的後果,有時候可能導致腎移植失敗。對病人進行監測有助于發現其罹患BK病毒相關性腎病的風險,有確診BK病毒相關性腎病迹象的患者應考慮降低其免疫抑制劑的用量。

血液及免疫系統

在每日接受3g本品治療的腎移植受者、心髒移植受者、和肝移植受者中、分別有2.0%,2.8%、3.6%患者出現嚴重中性粒細胞減少症(中性粒細胞計數(ANC)<0.5*103/uL)。患者在接受本品治療的第一個月內,應每周完成一次全血細胞計數檢驗;在治療的第二個月和第三個月內,應每月完成兩次檢驗;然後至一年時,應每月完成一次檢驗。應特別監測中性

粒细胞减少症的出现情况(见【注意事項】:實驗室檢驗)。中性粒细胞减少症的出现可能与本品有关,也可能与合用药物、病毒感染或综合原因等有关。如果出现中性粒细胞减少症(ANC<1.3*103/uL),应中断本品给药,或降低剂量并密切观察。观察到预防肾移植、心脏移植、或肝移植排异反应患者最常出现中性粒细胞减少症的时间是移植后31-180天。

    在接受本品联合其它免疫抑制剂治疗的患者中,有报道发生单纯红细胞再生障碍PRCA,本品导致PRCA的机理尚不清楚;其它免疫抑制剂作为联合应用药物在免疫抑制治疗中引起PRCA的相关作用也尚不清楚。在一些病例中,随着本品剂量的减小或中止,发现PRCA是可逆的。然而,对于移植受者,降低免疫抑制作用可能使移植物遭受排斥风险增大。

     应告知接受本品治疗的患者,在出现任何感染症状,意外瘀肿、出血或其他骨髓抑制表征时应立即汇报。

     患者应被告知在本品治疗中进行疫苗接种可能效果欠佳。而且应当避免使用减毒活疫苗(见【藥物相互作用】)。流感疫苗接种是有益的,流感疫苗接种时,处方者应当参考国家指南。

消化系統

      本品同消化系統不良反应的发生率增高有关,包括罕见的胃腸道溃疡、出血、穿孔,所以本品应慎用于有活动性消化系統疾病的患者。

      理论上讲,因为本品是次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂,应避免用于罕见的次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)遗传缺陷的患者,如莱-尼综合征和Kelley-Seegmiller综合症.

相互作用

含有本品的聯合免疫抑制方案轉換時需謹慎。因爲部分藥物可以影響MPA肝腸循環,例如將環孢素轉換爲西羅莫司或貝拉西普,則可以避免幹擾MPA的肝腸循環;或者反之,則可能導致MPA暴露的變化。其他可以幹擾MPA肝腸循環的藥物,例如消膽胺,抗生素由于其可能會降低本品的血漿水平和有效性,也應慎用(見【藥物相互作用】)。

不推薦本品和硫唑嘌呤聯合使用,因爲兩者都可能引起骨髓抑制。聯合給藥沒有進行臨床研究。

特殊人群用藥

严重慢性肾功能损伤的肾移植受者应避免使用大于1g bid的剂量。且需严密观察出现移植物功能延迟的患者中并不需要进行剂量调整。但患者应被密切监测。没

有嚴重,腎功能衰竭的心髒或者肝髒移植受者數據。

與年輕人相比,老年患者發生不良事件的風險更高,例如某些感染(包括巨細胞

病毒组织侵袭性疾病),和可能的胃腸道出血和肺水肿(见【不良反應】)

        本品禁用于孕妇和哺乳期妇女(见【孕婦及哺乳期婦女用藥】)。

患者信息

为患者出示完整给药说明,同时告知患者淋巴增生性疾病和某些惡性腫瘤的风险可能增加

告知患者,在接受本品治療期間,需要患者反複接受實驗室檢驗。

告知育齡婦女,當在懷孕期間使用本品時,可能在前3個月內增加流産風險,還增加出生缺陷風險,他們必須采取有效避孕措施。

與育齡女性患者商討懷孕計劃

在開始接受本品前4周內。育齡婦女必須采取高效避孕措施(同時采取兩種措施),當本品停止治療後6周內,還必須繼續采取避孕措施,(見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)。

計劃懷孕患者不應接受本品治療,除非采用其他免疫抑制劑不能成功治療。

實驗室檢驗

         在治疗的第一个月,应每周完成一次全血细胞计数,在治疗的第二个月和第三个月内,应每月完成两次检验,然后至一年时每月完成一次检验

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

致畸效應:妊娠分類:D(FDA分類)

動物研究表明本品具有生殖毒性,在動物生殖毒理學研究中,當無母體毒性情況下,胎兒吸收和畸形的發生率升高。根據體表面積轉換,雌性大鼠和雌性兔子接受的本品劑量相當于腎移植和心髒移植受者所接受人用劑量的0.02-0.9倍。在大鼠子代中發生的畸形包括無眼、無下颌和腦積水。在兔子子代中發生的畸形包括心髒異位、腎髒異位、膈疝和臍疝。

本品禁止用于孕婦和未使用高效避孕方法的育齡期婦女(見【禁忌】)。

具有生殖能力的女性患者在開始使用本品治療之前,必須充分知悉本品會增加流産和先天性畸形的風險,必須向醫生咨詢關于避孕和懷孕的建議。

具有生育能力的女性患者在开始使用本品治疗之前。必须有两次血清和尿液妊娠试验检测阴性结果,且灵敏度至少为25mlU/ml;第二次检测应在首次检测后8-10天,且于即将开始使用本品治疗之前进行,患者在以后的常规随访过程中,应重复进行妊娠试验检测。医生应就所有妊娠试验结果与患者进行讨论。患者应充分知悉,怀孕后须立即咨询医生。  

由于本品具有致突變和致畸的可能性,建議有生育能力的女性患者在開始使用本品治療之前,治療期間及治療終止後6周內,應同時采用兩種可靠的避孕措施,至少包含一種高效方法,或是選擇禁欲作爲避孕措施,這也包括有不育症病史的患者,已行子宮切除術的患者,無需避孕。建議性活躍的男性患者在治療期間及治療終止後至少90天內使用避孕套進行避孕。避孕套既適用于具有生殖能力的男性患者,也適用于輸精管結紮術後的男性患者。因爲輸精管結紮術後的男性患者也可能存在致孕的相關風險。此外,建議男性患者的女性伴侶在其治療期間及最後一劑本品給藥後至少90天內采取高效的避孕方法。

上市後已經報道了妊娠期內接受嗎替麥考酚酯和其他免疫抑制劑聯合治療的患者的子女中。出現先天性畸形、包括多發畸形的情況

最常報道的畸形相關的不良事件、如下所述:

面部畸形(例如唇裂、上腭裂、小颌畸形和眼距增寬)

耳部異常(例如外耳/中耳發育異常或缺如)和眼部異常(例如眼組織缺損、小眼症)

手指畸形(例如多指畸形、並指、短指)

心髒畸形(例如房間隔缺損、室間隔缺損)

食管畸形(例如食管閉鎖)

神經系统畸形(例如脊柱裂)

根據醫學文獻報道,在使用嗎替麥考酚酯治療的妊娠患者中,活産胎兒畸形率爲23%-27%;而在總人群中,活産胎兒畸形率爲2;在使用其他免疫抑制劑治療的實體器官移植受者中,活産胎兒畸形率約爲4%-5%,

在暴露于嗎替麥考酚酯的患者(主要是妊娠早期)中有關于自然流産事件的報道(見上市後經驗)。

根據醫學文獻報道,在使用嗎替麥考酚酯治療的妊娠患者中,自然流産的報告率爲45%-49%;而在使用其他免疫抑制劑治療的實體器官移植受者中,自然流産的報告率爲12%-33%。

哺乳

對大鼠的研究發現本藥可從乳汁中分泌。但尚不知在人類中是否會分泌到母乳中。由于本品可能會導致哺乳期嬰兒發生嚴重不良反應,所以本品禁用于哺乳期婦女(見【禁忌】)

【兒童用藥】

    根据肾脏移植后儿童的药代动力学和安全性数据,推荐剂量是本品口服600mg/m2 bid(最大至1g bid)

    在接受心脏或肝脏同种异体移植的儿童患者的安全性和有效性尚未确定。

【老年用藥】

   本品的臨床試驗中未包括足够的65岁或以上的老年人,不能确定老年人的效果是否与年轻人不同,其他报道的临床经验也没有确定老年人和年轻人的效果差异。总体原则,老年人的剂量选择要慎重,因为更多老年人的肾脏、心脏和肝脏功能下降,并且多合并应用其他药物。与年轻人相比,老年人的不良反应可能更多见。

【藥物相互作用】

阿昔洛韋:同時服用本品和阿昔洛韋,酚化葡萄糖醛麥考酚酸(MPAG)和阿昔洛韋的血漿濃度均較單獨用藥時有所升高,由于腎功能不全時,MPAG血漿濃度升高,阿昔洛韋濃度也升高,所以兩種藥物競爭從腎小管分泌的潛在性的存在,使兩種藥物的血漿濃度可能進一步升高。

抗酸藥和質子泵抑制劑(PPI):同時服用本品和抗酸藥(如氫氯化鎂和氫氧化鋁)或質子泵抑制劑(包括蘭索拉唑和泮托拉唑)時,可以觀察到MPA暴露量減低。但對比同時服用質子泵抑制劑的患者和未同時服用質子泵抑制劑的患者,其移植排斥率或移植物丟失率無顯著差異,基于這些數據,可將這一結果外推至所有抗酸藥,因爲在同時服用本品和氫氧化鎂或氫氧化鋁時,MPA暴露量的降低比同時服用本品和PPI時幅度小。

消胆胺:正常健康受试者,预先服用消胆胺4天,4g,tid,单剂给药本品1.5g,MPA的AUC下降约40% 。本品与影响肝肠循环的药物合用时需慎重。

環孢菌素A:環孢菌素A(CsA)的藥代動力學不受本品的影響,但在腎移植受者中,與聯合使用西羅莫司或貝拉西普,類似劑量本品的患者相比,合並使用本品和環孢菌素A,因爲環孢素A幹擾MPA的肝腸循環,可將MPA降低30%-150%

替米沙坦:與替米沙坦聯用、可使MPA的濃度降低大約30%,替米沙坦可以改變MPA的消除,是通過提高PPARγ表達(過氧化物酶體增殖物活化受體γ),然後導致UGT1A9表達和活性的增加。將給予本品聯用替米沙坦及不聯用替米沙坦患者的移植排斥的發生率,移植失敗的發生率或者不良反應進行對比,沒有觀察到藥代動力學藥物相互作用(DDI)的臨床結果。

更昔洛韋:根據推薦劑量的單劑口服嗎替麥考酚酯和靜注更昔洛韋的研究結果,和已知腎損傷對本品與更昔洛韋藥代動力學的影響,預計這些試劑的聯合給藥(競爭腎小管分泌的機制)將導致MPAG和更昔洛韋濃度的增加。預計MPA藥代動力學沒有實質性改變,也無需調整本品的劑量,在腎損傷的患者當中,本品與更昔洛韋的藥代動力學不受同服本品的影響。18例銀屑病的婦女超過3個月經周期的研究表明,本品(1g,bid)與含有乙炔雌醇(0.02mg-0.10mg)的結合型口服避孕藥聯合給藥,血清黃體酮,LH和FSH水平無顯著影響,提示本品對口服避孕藥的卵巢抑制功能可能無影響。

利福平:經過劑量校正之後,在單心肺移植的患者合並利福平給藥時觀察到MPA的暴露(AUC0-12h)下降了70%,因此建議在合並使用此藥的時候,對MPA的暴露水平進行檢測,並相應地調整本品的劑量,以維持臨床療效。

他克莫司:在接受肝髒移植的患者中,合並使用他克莫司和本品對MPA的AUC或Cmax沒有影響,最近在腎移植受者中進行的一項研究也觀察到了類似結果。

在腎移植受者中發現,本品不會改變他克莫司的濃度。

但是在肝髒移植受者中,給予他克莫司服用者多劑本品(1.5g,一天兩次)後,他克莫司的AUC大約增加20%。

小腸內清除産β-葡萄糖醛酸酶細菌的抗生素(如:氨基糖苷、頭孢菌素、氟喹諾酮和青黴素類)可能會幹擾MPAG/MPA腸肝循環,進一步導致MPA全身暴露減少。

有關下述抗生素的可用信息:

    环丙沙星或阿莫西林克拉维酸:据报道,肾脏移植受者口服环丙沙星或阿莫西林克拉维酸后,MPA初始剂量浓度(谷值)在服药当天随即降低54%。持续服用抗生素,这一作用有减弱的趋势,停药后该作用消失。初始剂量水平的改变可能并不能准确反映MPA的全身暴露量,因此尚不清楚这些观察结果的临床相关性。

    诺氟沙星和甲硝唑:单次给予本品后,联合使用诺氟沙星和甲硝唑导致MPA的AUC0-48降低30%,将本品与其中任何一种抗生素单独联合使用不会对MPA全身暴露产生影响。

     甲氧苄啶/磺胺甲基异嗯唑:联合使用甲氧苄啶/磺胺甲基异恶唑时,对MPA(AUC,Cmax)的全身暴露量无影响。

     其他相互作用:本品与丙磺舒合用,在猴子试验中可使血浆MPAG AUC升高3倍。因此,其他已知从肾小管分泌的药物都可能与MPAG竞争,因此可使MPAG和其他通过肾小管分泌的药物血浆浓度升高。

      在成人和儿童患者中,合并使用司维拉姆和本品可以使MPA的Cmax和AUC0-12分别降低30%和25%,这些数据表明,应在服用本品后2小时应用司维拉姆和其他钙游离磷酸盐结合剂,从而将其对MAP吸收的影响降至最低。

       活疫苗:免疫反应损伤的患者不应当使用活疫苗,对其他疫苗的抗体反应也可能会减少。

【藥物過量】

臨床試驗及上市后经验中已有吗替麦考酚酯过量的报告。其中许多病例没有不良事件。在报告了不良事件的药物过量病例中,不良事件属于药物已知的安全性范围特征。

估计吗替麦考酚酯过量可能会导致免疫系统的过度抑制。增加感染和骨髓抑制的易感性(见【注意事項】),如果出现中性粒细胞降低,请停用本品或减少剂量(见【注意事項】)。

血液透析不能清除MPA,但是,如果MPAG血漿濃度較高(大于100ug/ml),則可以清除少量MPAG。另外,通過增加藥物的分泌,MPA可被膽酸結合劑消除,如消膽胺。

【藥理毒理】

藥理作用:

    吗替麦考酚酯口服后可迅速吸收并水解为麦考酚酸(MPA)。MPA是强效的、选择性的、非竞争性和可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂,能够抑制鸟嘌呤核苷的从头合成途径使之不能形成DNA。因为T和B淋巴细胞的增殖严格依赖于嘌呤的从头合成,而其它的细胞可以利用补救途径,因此MPA有抑制淋巴细胞增殖的作用。MPA可以抑制有丝分裂原和同种特异性刺激物引起的T和B淋巴细胞增殖。MPA还可以抑制B淋巴细胞产生抗体。MPA可以抑制淋巴细胞和单核细胞糖蛋白的糖基化,而糖蛋白的糖基化是细胞与内皮细胞粘附相关的,因此可以抑制白细胞进入炎症和移植物排斥反应的部位。吗替麦考酚酯不能抑制外周血单核细胞活化的早期反应。如白介素-1和白介素-2的产生等。但可以抑制这些早起反应所导致的DNA合成和增殖反应。

     致癌性、致畸性和对生殖的影响:

     在小鼠104周口服吗替麦考酚酯致癌性研究中,每日达180mg/kg无致癌性,通过体表面积的差异校正,最大剂量是临床推荐用于肾脏移植剂量(2g/d)的0.5倍,是心脏移植剂量(3g/d)的0.3倍,在大鼠104周口服吗替麦考酚酯致癌性研究中,每日达15mg/kg无致癌性。通过体表面积的差异校正,最大剂量是临床推荐用于肾脏移植剂量的0.08倍,是心脏移植剂量的0.05倍,动物接受的剂量低于患者接受的剂量,但这是这些种属动物能耐受的最大量。

     5个试验评价了吗替麦考酚酯潜在的遗传毒性,吗替麦考酚酯在小鼠淋巴瘤/胸腺嘧啶激酶分析和体内小鼠微核分析中显示有遗传毒性、在微生物突变分析、酵母菌基因转化分析和中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变分析中显示无遗传毒性。

     吗替麦考酚酯在20mg/kg/d时对雌性大鼠的生殖能力无影响。通过体表面积的差异校正,这个剂量是临床推荐用于肾脏移植剂量的0.1倍,是心脏移植剂量的0.07倍。在雌性大鼠的生殖和生育研究中,在剂量为4.5mg/kg/d时母鼠未出现毒性反应而F1代出现了畸形(主要是头和眼),通过体表面积的差异校正,这个剂量是临床推荐用于肾脏移植剂量的0.02倍,是心脏移植剂量的0.01倍。对F1代或随后后代的生殖和生育无影响。

【藥代動力學】

      据文献资料:

      吸收:

      口服后迅速大量吸收,并代谢为活性成分麦考酚酸(MPA),口服平均生物利用度为静脉注射的94%(根据MPA曲线下面积)。口服后在循环中测不出MMF,肾移植病人口服MMF,其吸收不受食物影响,但在进食后血MPA最大浓度(Cmax)将降低40%。

       分布:

       由于肠肝循环作用,服药后6-12小时将出现第二个血浆MPA浓度高峰,与消胆胺(4克,一天三次)同时服用将使MPA曲线下面积减少约40%,表明MPA通过肠肝循环的量很多。在临床有效浓度下,97%的MPA与血浆白蛋白结合。

        代谢:

        MPA主要通过葡萄糖醛酸转移酶,代谢成MPA的酚化葡萄糖苷糖(MPAG),MPAG无药理活性。

        排泄:

        MMF代谢以后有极少量MPA(<1%)从尿液排出、多数(87%)以MPAG的形式从尿液排出。移植后近期内(<40天),平均曲线下面积(AUC)和血浓度峰值(Cmax),比正常志愿者和移植肾功能稳定的病人约低50%。

        特殊情况下的药代动力学:

        单剂研究(每组6例)显示,严重的慢性肾功能损害(肾小球滤过率<25毫升/分/1.73平方米),MPA曲线下面积比正常志愿者和轻度肾功能损害病人高28-75%,同样情况下,MPAG曲线下面积高3-6倍,与MPAG主要由肾脏排出一致。尚未进行严重慢性肾功能损害病人的MMF多次剂量药代动力学研究。移植手术后,肾功能延迟恢复的MPA0-12小时曲线下面积(AUC)与无肾功能延迟恢复患者无显著性差异,但无活性成分的MPAG,其0-12小时曲线下面积比肾功能正常恢复病人高2-3倍。

        在酒精性肝硬化志愿者,肝脏实质疾病对MPA的糖苷酸化过程相对无影响,严重的胆道损害,如原发性胆汁性肝硬化,可能对这一过程产生影响。

【贮    藏】

遮光、密閉、室溫保存。

【包    装】

鋁塑包裝,8片/板*3/盒;8片/板*5/盒

【有 效 期】

24個月

【執行標准】

    YBH12912008

【批准文號】

    國藥准字H20080724

【生産企業】

    企业名称:國藥集團川抗制藥有限公司

    地址:成都市高新区西部园区新文路2号

    邮政编码:611731

    电话号码:028-87827363  87829596

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