國藥准字H20083943

他克莫司膠囊

【藥品名稱】

通用名:他克莫司膠囊

英文名:Tacrolimus Capsules

漢語拼音:Takemosi Jiaonang

說明書

【藥品名稱】通用名:他克莫司膠囊

      英文名:Tacrolimus Capsules

      漢語拼音:Takemosi Jiaonang

【成  份】本品主要成份爲他克莫司,化學名稱爲:17-烯丙基-1,14-二羟基-12-[2-(4-羟基-3-甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基]-23,25-二甲氧基-13,19,21,27-四甲基-11,28-二噁-4-氮雜環[22.3.1.0  4.9  ]二十八烷-18--2,310,16-四酮一水合物。

其結構式爲:

 

 

 

 

                                  H2O

 

 

 

 

 

 

 

 

 

分子式:C44H69NO12·H2O

分子量:822.05

 

 

【性  狀】本品爲硬膠囊,內容物爲白色或類白色顆粒或粉末。

【適 症】预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反應。治疗肝脏或肾脏移植术后應用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反應。

【規  格】1mg(以他克莫司計)

【用法用量】推荐的剂量仅供参考,治疗过程中應根据患者个体需求进行本品的剂量调整。如患者情况允许口服,應尽早开始口服本品。在一些肝移植患者, 本品可以通過鼻飼來口服給藥。

    本品通常与其他免疫抑制药物一起使用,亦出现有单独使用本品的个例报道。本品不能与环孢素并用。如出现排斥反應或不良事件发生,需考虑更改免疫抑制治疗方案。 在维持治疗阶段:建议持续使用本品来维持移植物的存活。如患者病情恶化(如出现急性排斥反應的征兆),應考虑改变免疫抑制剂用药方案。多种方案均可用于控制排斥反應,如增加类固醇激素用量、加用短期的单克隆或多克隆抗体、增加本品的用量。如出现中毒征兆(如明显的不良事件),應减少本品的用量。并應告诉患者,在未经主管医师同意的情况下.不應擅自减量。在移植术后患者的情况改善期内,本品的药代动力学可能会发生改变,需要调整

本品的劑量。全血濃度的監測:血藥濃度監測頻率需根據臨床的需要,一般而言,因其半衰期長,無需每日測定血藥濃度。一般推薦在術後早期、劑量調整後、從其它免疫抑制劑轉換爲本品、合並用可能發生藥物相互作用的藥物後進行血藥濃度的測定。臨床研究表明,若全血濃度維持在20ng/ ml以下,大部分患者耐受良好。若血藥濃度低于限量且患者臨床狀況良好,則無須調整劑量。

    成人術後接受口服本品治療的推薦起始劑量:

    对肝移植患者,口服初始剂量應爲按體重每日0.1-0.2mg/kg,分兩次口服,術後 6小時開始用藥。

    对肾移植患者,口服初始剂量應爲按體重每日0.15-0.3mg/kg,分兩次口服,術後4小時內開始用藥。

    对传统免疫抑制剂治疗无效的排斥反應:

    对发生了排斥反應,且传统免疫抑制剂治疗无效的患者,應开始给予本品治疗,推荐的起始剂量同首次免疫抑制剂剂量水平。

    患者由環孢素轉換成本品,本品的首次給藥間隔時間不超過24小時。如果环孢素的血药浓度过高,應进一步延缓给药时间。

    肝功能不全的患者:對術前及術後肝損的患者必須減量,如早期移植物失功。

    肾功能不全的患者:根据药代动力学原则无须调整剂量。然而建议應仔细监测肾功能,包括血清肌酐值,计算肌酐清除率及监测尿量。血液透析不能减少本品的血中浓度。

    服藥方式:每日服藥兩次(早晨和晚上),最好用水送服。建議空腹,或者至少在餐前1小時或餐後2 - 3小時服用。如必要可將膠囊內容物懸浮于水,經鼻飼管給藥。

若患者臨床狀況不能口服,首劑須靜脈給藥。

【不良反應】

    由于患者疾病非常嚴重, 且经常是多药合用,与免疫抑制剂相关的不良反應通常难以确定。

    有证据表明下述的多种不良反應均爲可逆性,减量可使其减轻或消失。与静脉给药相比,口服给药的不良反應发生率较低。

    多数患者似乎在术后最初几周出现较多的不良反應,可能与高剂量静脉用药有关。

    下述不良反應按系统分类,在同一系统内按出现频率排序。感染就像用其它免疫抑制剂一樣 ,患者用本品後增加了對病毒 、細菌 、真菌和 / 或原蟲感染的易感性 。已有的感染性疾病可能還會加重 。既有全身感染 ,也有局部感染

如膿腫、肺炎。如果本品與其它免疫抑制劑一起使用,會增加過度免疫抑制的風險。 

對患者用本品和環孢素作爲基礎免疫抑制治療進行比較  ,發現接受本品治療的患者CMV感染發病率降低。腎髒頻發:腎功能異常(血肌酐升高、尿素氮升高、尿量減少)。

罕見:腎衰。個例報道有:溶血性尿毒症綜合症(HUS)、腎小管壞死。 在整个治疗期间都会出现肾脏不良反應,因此对肾移植患者,應注意与排斥反應的症状区分。

血糖代謝

    據報道本品治療的患者出現高血糖和糖尿病。

中樞神經系統

    頻發:震顫、頭痛、感覺異常和失眠,大多數爲中等程度,不影響日常活動。

    其它症状包括:不安、焦虑和情绪不稳、混乱、抑郁和陶醉感,多梦及思维异常、嗜睡、眩晕和反應降低、偏头痛、惊厥、肌震挛和神经病。上述症状可单独出现或同时出现。

  个例报道有:脑梗、昏迷、脑病、幻觉、狂躁反應、脑膜炎、麻痹、神经病和言语障碍。上述症状可单独出现或同时出现。

  上述症狀與本品治療的因果關系不清楚。有資料顯示移植患者,尤其伴肝功能損害,比接受免疫抑制劑藥物前出現重度神經症狀的危險性高。並用潛在的神經毒藥物和感染都可導致這些症狀。

心血管系統

  患者常出現高血壓。

  有報道出現肥厚性心肌病,大多數患者在血藥濃度超過25ng/ml時出現。劑量減少或停藥後可以恢複。大多數患者爲 5 歲以下的兒童。增加這種危險性的因素有:已經存在的心髒疾病 、高血壓 、體液過多 、使用激素、肝脏和/或肾脏失功。建议用心动描记图检测心血管功能,如果出现异常,應考虑减少剂量或停用本品。

  有報道出現ECG改變、心動過速、外周浮腫、血管擴張包括休克。

  個例報道有:心髒擴大症 、血栓(見多種髒器) 、心搏停止 、心衰 、心肌梗死 、水腫(見多種髒器)、多種心律失常、昏厥和血管炎(見多種髒器)。

血液及淋巴系統

  血液學變化包括貧血 、凝血性疾病和血小板減少 、白細胞增生或白細胞減少和全血細胞減少症。

    個例報道有:再生障礙性貧血、脾腫大、血栓和血栓性靜脈炎和血栓性血小板減少性紫癜症。也有淋巴細胞增生性疾病(淋巴瘤和淋巴結病)。

電解質及其它代謝性疾病

  有高血糖和偶發性糖尿病。

  也報道有高血鉀或低血鉀 、血鎂 、血鈣 、磷酸 、血鈉濃度下降 ;高尿酸血和酸中毒。個例報道有:堿中毒和酮症。

胃腸道系統/肝報道有偶發性腹瀉、惡心。

  其它胃腸道症狀有:便秘、脫水、消化不良、胃腸道出血、嘔吐、體重和食欲改變,以及肝功能檢查異常和黃疸。

  個例報道有:結腸炎、胰腺炎、肝腫大、肝損、腹膜炎和胃潰瘍。

呼吸系統

  呼吸性疾病包括哮喘、呼吸困難和胸膜滲出。

  個例報道有:嗜酸性細胞性肺炎、呼吸性堿中毒。

感覺系統

  視覺異常包括弱視、白內障、畏光,聽覺疾病包括耳鳴和耳聾。

    個例報道有:皮質盲、青光眼、複視和眼震。

皮膚

  皮膚性疾病包括:脱发、多毛、瘙痒、出汗和皮疹。

  個例報道有:表皮壞死溶解、Steven -Johnson综合症和皮膚恶性肿瘤。

肌肉骨骼關節痛、肌痛、腿痛性痙攣、肌肉張力過高和痙攣。

其他

  虛弱、不適、發熱、男性乳房增生以及局部疼痛。

  免疫抑制治疗能诱发恶性肿瘤,曾报道有几例患者服用本品后发生恶性肿瘤(如淋巴系统和皮膚)。

  个例报道有过敏反應。

【禁  忌】下列情況禁用:

            對本品任何成份過敏者;

            對其它大環內酯類藥物過敏者;

            妊娠期婦女。

【注意事项】本品治疗應在医学人员及严密的实验设备检测下进行。本品仅是处方药,免疫治疗方案的任何调整均應由有免疫治疗经验及对器官移植患者有管理经验的医师进行,主管维持治疗的医师應有足够的药物信息。

  劑量和血藥濃度的調節必須是在負責管理病人的移植中心。

    應严密监测和管理患者,尤其是在移植术后的最初几個月内。

  对下列参数應作常规监测:血压、心电图、视力、血糖浓度、血钾及其他电解质浓度、血肌酐、尿素氮、血液学参数、凝血值及肝功能。若上述参数发生了有临床意义的变化,應重新审核本品的用量。

  應经常进行肾功能检测 。在移植術後的頭幾天內 ,應特别监测尿量 。如有必要 ,需調整劑量。

  曾报道过几例与本品治疗相关的神经性及中樞神經系統紊乱。因此,对有上述不良事件的患者應严密监控。如出现中枢神经症状,须立即重新考虑剂量。曾有报道几例患者发生严重震颤和运动性(表达性)失语症,这些可能是严重中樞神經系統疾病的征兆。

  如同其他免疫抑制劑一樣,也有報告適用本品的患者出現EB病毒相關性的淋巴細胞增生症 。對于新采用本品治療的患者,EB病毒相關性淋巴細胞增生症可能是由于以前的免疫抑制治療過度引起  。對于使用本品進行搶救治療的患者 ,不應合并使用抗淋巴细胞治疗。2歲以下,EB病毒抗體陰性的兒童患者發生淋巴細胞增生症的危險性高。因此,對于該年齡組患者 ,  之前應进行EB病毒血清学检查,在用本品时,應仔细监测。

  本品不能與環孢素合用。

  本品與視覺及神經系統紊亂有關 。因此服用本品並已出現上述不良作用的患者  ,不應驾车或操作危险机械。此种影响可能会因喝酒而加重。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

  妊娠时禁用本品,动物实验(小鼠及兔子)表明,本品具有致畸作用,并且某些剂量还显示出对母体具有毒性。臨床前及臨床資料表明,該藥能透過胎盤。因此在應用本品前應排除妊娠的可能性。

  本品能干扰口服避孕药的代谢,應改用其他方式避孕。

  临床前兔身上的试验表明,本品分泌进乳汁。哺乳期使用本品的经验有限。因不能排除对新生儿的有害影响,妇女患者在使用本品时不應哺乳。

【兒童用藥】

  對兒童患者,通常需用成人推薦劑量的1.5 -  2  倍才能達到與成人相同的血藥濃度(肝功能、腎功能受損者情況除外)。兒童患者的起始口服療法的經驗較少。對于肝腎移植的兒童服用劑量爲按體重計算一日 0.3mg/kg,如不能口服給藥,则應给予连续

24小時的靜脈滴注。肝腎移植的維持治療階段,必須持續使用本品來維持移植物功能。推薦需根據患

者个体差异来定。在维持洽疗期间有本品用量逐渐减少的趋势。剂量调整主要根据对排斥反應的临床治疗效果和患者的耐受性判断。

【老年用药】对老年患者用药的临床资料较少,但均提示應与其他成人剂量相同。

【藥物相互作用】

体内观察:药物相互作用的临床资料有限。然而本品在临床试验中与大量的药物联合應用。据报道并用的甲强龙可以降低或升高本品的血漿浓度。有报道达那唑和克霉唑增加本品血药浓度。在大鼠,本品降低戊巴比妥和安替比林的清除率和增加半衰期。与环孢素A合用:當與環孢素A同時給藥時,本品增加環孢素A的半衰期。另外,出现协同/累加的肾毒性。因爲这些原因,不推荐本品和环孢素联合應用,且患者由原来环孢素转换爲本品时應特别注意。

體外資料:

  像環孢素A一樣,本品主要由肝細胞色素P450系統代謝。尤其,本品對細胞色素P450 3A4抑制作用廣而強。

其它藥物對經細胞色素P450 3A4代謝的他克莫司影響:

  體外試驗表明 ,下列藥物可能是本品代謝的潛在抑制劑 :溴麥角環肽 、可的松、麥角胺、紅黴素、孕二烯酮、炔雌醇、醋竹桃黴素、交沙黴素、氟康唑、酮康唑、咪康唑、咪達唑侖、尼伐地平、奧美拉唑,他莫昔芬和異搏定。

在體外模型中,沒有觀察到下列藥物對本品代謝有抑制作用:阿司匹林、開博通、西咪替丁、環丙沙星、二氯芬酸、doxicycline ,呋塞米 、格列苯脲、米帕明 、利多卡因、撲熱息痛、孕酮、雷尼替丁、磺胺甲基異惡唑、甲氧苄啶、萬古黴素。

發現下列藥物有矛盾的結果,抑制或不影響本品的代謝:二性黴素B.環孢素A、地爾硫卓、地塞米松和強的松龍。

  從理論上說,並用下列藥物能誘導細胞色素P-450 3A系統更新從而降低本品的血液濃度:這些藥物包括巴比妥類(如苯巴比妥),苯妥因、利福平、卡馬西平、安乃近、異煙肼等。

本品對經細胞色素P450 3A4代謝其它藥物的影響:

    在人體肝細胞小發現,本品可能是誘導細胞色素P450 3A4的誘異劑,但比利福平作用弱。

  相反地,本品抑制可的松和睾丸酮的代謝。由于本品可能幹擾類固醇性激素的代謝,所以口服避孕藥的效果可能被降低。

與血漿蛋白結合的相互作用:

  本品与血漿蛋白广泛结台。因此,應考虑可能与血漿蛋白结合率高的药物发生相互作用(如口服抗凝剂,口服抗糖尿病药等)。

影響特殊器官或身體機能的相互作用:

  在使用本品时.疫苗的效能会减弱,應避免使用减毒活疫苗。

  与已知有肾毒性的药物联合應用时應注意,如氨基糖苷、二性霉素 B 、旋轉酶抑制劑、萬古黴素、複方新諾明和非甾體類抗炎藥。

  當本品與具有潛在神經毒性的化合物合用時,如阿昔洛韋或更昔洛韋,可能會增強這些藥物的神經毒性。

  應用本品可能导致高钾血症,或加重原有的高钾血症,應避免摄入大量的钾或服用留钾利尿剂(如氨氯吡咪、氨苯喋啶及安体舒通)。

  本品與含有中等脂肪飲食一起服用會顯著降低其生物利度和口服吸收率。因此 ,爲達到最大口服吸收率 ,須空腹服用或至少在餐前 1小時或餐後2 - 3小時服用。

【藥物過量】

    藥物過量方面的經驗有限。

    早期臨床經驗表明,藥物過量的症狀(初始劑量是目前推薦劑量的2 - 3 倍)可能包括肾、神经及心脏方面疾病、糖耐量异常、高血壓及电解质紊乱(高钾血症)。免疫抑制过度会增加严重感染的风险。

    肝功能對術前及術後藥代動力學參數均有明顯影響,對肝移植失敗及用過其他免疫抑制劑轉而再用本品的患者,必須密切監測,以避免發生藥物過量。

    本品尚无特定的解毒剂。若发生药物过量,應采用一般支持疗法及对症治疗。

    由于其水溶性差且與血漿蛋白及紅細胞廣泛結合,本品不能由血液透析而清除。

對于個別血漿濃度極高的患者,有報道滲透及透析能顯著降低本品的血濃度,對于口服過量者,洗胃及使用吸附劑(如活性碳)可能會有所幫助。

【藥理毒理】

藥理作用:

    藥物治療學分類:免疫抑制性大環內酯類。

    在分子水平 ,本品的作用似乎是由細胞質內與之結合的蛋白 F K   B P       12介導的。FKBP12使得本品進入細胞內,並形成複合物,該複合物競爭性地與鈣調素特異性地結合並抑制鈣調素 ,後者介導T 細胞內  - 鈣依賴性抑制性信號傳遞系統 ,從而阻止一系列淋巴因子基因轉錄。

藥效作用:

    体内外试验证明,本品是一强效的免疫抑制剂。本品抑制细胞毒淋巴细胞的形成,移植排斥反應主要是由后者引起。该药抑制T細胞活化及TII細胞依賴性的B細胞增殖,以及淋巴因子的生成如白細胞介素2,白細胞介素3及β- 幹擾素,以及白細胞介素 - 2受體的表達。

    體內研究表明,本品對肝和腎移植均有效。

毒理研究:

1、急性毒性試驗

    大鼠口服的LD 50134mg /kg(雄性)194mg/kg(雌性),最小致死量雌雄均爲100mg/kg。靜脈給藥LD50分别爲57mg/kg  (雄性)23.6mg/kg  (雌性 ),最小致死剂量爲32mg/kg  (雄性)18mg/kg  (雌性)。狒狒,單劑量口服250mg/kg,仅导致轻微的急性中毒表现。靜脈給藥50mg/kg後,即可觀察到急性休克症狀。

2、長期毒性實驗

     大鼠和狒狒的慢性毒性實驗表明,本品口服剂量分别爲1.510.0mg/kg/day,静脉剂量分别爲0.321.0 mg/kg/day,觀察到輕微的、可逆轉的腎毒性。而且,觀察到胰腺的內分泌部分有損傷。這種改變同樣是可逆的。

    大鼠和狒狒的最小口服毒性剂量分别爲1.510.0mg/kg/day,静脉毒性剂量分别爲0.10.5 mg /kg /day。在大鼠身上,劑量高于0.5mg /kg /day观察到对眼和外周神经的轻微的毒性,而当劑量高于3.2mg/kg/day将影响到中樞神經系統。

  在兔中观察到对静脉给药的本品特别敏感。当劑量高于2×0.05mg/kg/day时,即观察到心脏中毒效應。

3、致突變性

  相關體內及體外試驗表明,本品沒有任何潛在的致突變性。

4、致癌性

  在爲期一年的慢性毒性实验(小鼠和狒狒)中,以及長期致癌性試驗(大鼠 18個月 ,小鼠 24個月)中 ,本品未顯示出任何直接致癌危險 。但从其他免疫抑制剂的经验来看,极少数患者有发生淋巴瘤及皮膚癌的可能。

5、生殖毒性

      在小鼠試驗中,受孕、胚胎及幼仔的發育、出生及圍産期前後的發育,只有在給予明顯的中毒劑量(3.2mg/kg/day)後才有所損害。唯一例外的是,在給予日劑量0.1mg /kg的本品時  ,幼仔出生時的體重出現可逆性地下降 。进一步在兔子中进行的试验也观察到了对胚胎及幼仔的毒性反應。但也仅限于日剂量1.0mg/kg,且母体也出现了明显的毒副反應。据此,本品不應给予孕妇。

【藥代動力學】

據文獻資料:

吸收:

  對小鼠的研究表明,他克莫司主要吸收部位在胃腸道上部。

    口服後本品在胃腸道的吸收不完全,且差異較大。口服後有些患者吸收迅速,

0.5h达峰。在某些患者,药物似乎是在一较长时间内连续吸收,或多或少的呈现出平台吸收效應。因爲低水溶性和胃动力的改变,而使本品在胃中溶解不好,可能部分解释观察到的现象。

    腎移植患者單次口服0.100.150.20mg/kg的本品,血中峰值浓度分别爲19.224.247.9ng/ml,達峰時間從0.7小時到6小時。

     他克莫司膠囊的平均生物利用度在肝移植患者中约爲  21.8%  ,肾移植患者约爲20.1%,健康自愿者爲14.4-17.4%

     當進食中等程度的脂肪餐後再給藥,本品的口服生物利用度下降。AUC下降(全血爲27%,血漿爲35%)Cmax下降(全血爲50%,血漿爲57%,Tmax增加(全血和血漿均爲173%)。當與食物一起服用時,本品的吸收率及程度均有所下降。

     肝胆对本品的吸收无影响,因此对肝移植患者实行口服给药或早期即从静脉给药转爲口服给药是可行的。

分布和消除:

    本品廣泛分布于體內,和紅細胞及血漿蛋白高度結合。

    本品靜脈輸注結束時即達到血漿峰濃度  。輸注結束後濃度迅速下降 ,說明該藥迅速分布血漿外室。當分布達到平衡後,本品濃度緩慢下降。

     移植患者静脉输注本品后的药代动力学可描述爲二室模型。腎移植患者單次口服本品后 A UC C max  隨口服劑量的增加而增加。肝移植患者平均谷值濃度在移植後6個月维持相对稳定。

    根据移植患者的血漿学数据,本品表观分布容积平均爲1342L,提示該藥在體內分布廣泛 。肝移植患者 ,根據全血濃度 ,平均表观分布容积爲 64 .4 L(标化爲體重时爲0.85L/kg體重),根据血漿浓度,平均表观分布容积爲1094.5L(标化爲體重时爲16.1 L/kg體重)。

    曲線下面積與穩態血藥濃度的變化範圍具有強相關性。因此檢測血藥濃度波動範圍能很好地估計全身藥物接觸情況。

    在鼠、狗、猴和人體內該藥與血漿蛋白高度結合(>98.8%)。全血/血漿比大约爲 2 0  1(健康自願者)。本品與血紅細胞緊密結合。該作用和溫度相關 ,低溫導致低的血漿濃度。

    肝移植患者口服(0.15mg/kg,bid)後,多數患者在三天內達到穩態血藥濃度。

    本品半衰期長 ,差異大 ,清除率低。

    健康自愿者平均总体清除量大约爲 2.43L / h1.88 ~ 3.0 L / h),肝移植患者总体消除量爲4.1 L/h1.8~7.7 L/h)(全血濃度)和150.1 L/h67.5~265 L/h)(血漿濃度)。

    本品的血漿半衰期從3.5h~40.5h,有的高達50 h

    肝移植患者全血半衰期平均爲  11.7  h(平均爲6.1~20.9h),血漿半衰期爲  6.7  h2.7~13.3h)。

    腎清除率小于1ml/min,本品主要經膽道消除。

代謝和生物轉換:

        本品經肝髒代謝,口服或靜脈給藥後少于1%的本品原型出現在尿中 。這表明該藥在消除之前幾乎完全被代謝。

    本品和細胞色素P 450 3A系統親和力高。該藥是 P 450 1A3A的強效抑制劑。動物和人體肝細胞體外試驗顯示至少能觀察到9種代謝産物  ,它們是否具有藥理活性還不得而知。

    有證據表明本品也經腸道代謝。

    本品肝代谢的一级反應可能包括单一去甲基、双去甲基、羟化,以及单去甲基和羟化。

    臨床前及臨床資料表明,該藥能透過胎盤。

    臨床前兔身上的試驗表明,本品分泌進乳汁。病人的藥動學特性

血漿/全血濃度和治療效果之間的關系:

    如前所述,通過監控全血中本品水平來調整個體用藥劑量,以實現最佳治療效果。

    有幾種方法可測量全血中本品濃度,這包括全自動微粒酵素免疫定量分析法(MEIA),詳細資料備索。因年齡、多形態現象、代謝作用及合並其他病理情況(腎髒、肝功能不全)

所致之變異性:

    有限的经验表明,老年患者的药动学性质不变。儿童患者需要的剂量较高,爲成年人剂量的1.5  - 2 倍,可能是因爲他们有较高的代谢转换率。

肝功能不全的患者:

    肝功能不全的患者較肝功能正常的患者有較高的血藥濃度(相對較長的半衰期和較低的清除率)。

    因本藥物廣泛被肝髒代謝,肝功能不全患者需仔細監測全血濃度,並需調整使用劑量。

腎衰的患者:

    本药几乎完全代谢,脂溶性高且分子量爲822,可預計無法用透析排除 。此外給予單一劑量靜注後,進入尿裏的藥物小于1 ,因此從藥代動力學觀點來看 ,腎衰患者或腎透析的患者並不需要調整劑量。但如果是本藥引起的腎功能異常,則需調整劑量。

【貯藏】避光、密封、25以下幹燥處保存。

【包裝】   鋁塑包裝,10/*5/盒。

【有效期】    24個月。

【執行標准】 YBH09192008

【批准文號】 國藥准字H20083943

【生産企業】

企業名稱:國藥集團川抗制藥有限公司

        地址:四川省成都市高新區西部園區新文路2

        郵政編碼:611731

        电话號码:028-87827363

        传真號码:028-87827832

        網址:http://www.ckpharm.com

友情链接: 百度百科   新浪博客   新浪网   hao123   新华网
热门关键词:腾讯彩票网址| 腾讯彩票注册登录| 腾讯彩票app| 腾讯彩票下载| 腾讯彩票登录| 腾讯彩票网| 腾讯彩票游戏是真的吗| 腾讯彩票二维码| 腾讯彩票游戏| 腾讯彩票在线| 腾讯彩票竞猜金豆| 腾讯彩票安卓版| 腾讯彩票app是真的吗| 腾讯彩票合法吗| 腾讯彩票主页| 腾讯彩票快三| 腾讯彩票关了里面的钱怎么办| 腾讯彩票游戏正规嘛| 腾讯彩票平台| 腾讯彩票注册| 腾讯彩票官网| 腾讯彩票网站| 腾讯彩票最新版| 腾讯彩票官方网站| 腾讯彩票手机版|